Аналитическая диагностика факта употребления, а также срока давности и длительности приема нарко тических, психотропных и других токсических веществ является одной из ключевых составляющих обследова ний, проводимых при приеме на работу, и предрейсовых осмотрах. Согласно Постановлению Правительства РФ от 18.05.11 №394 (с изменениями и дополнениями) уста новлен перечень видов деятельности и соответствую щих специальностей, для которых необходимо обяза тельное проведение медицинского освидетельствования для выявления факта употребления различных психо активных веществ. К этому списку относятся, напри мер, такие, как управление транспортными средства ми, работа на судах и в сфере авиасообщения, железно дорожного транспорта, а также аварийноспасательная работа, медицинская и педагогическая деятельность [1]. Согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ от 18.12.15 №933н, медицинское освидетельствование включает в себя следующие этапы: предварительный осмотр врачомспециалистом; определение в выдыха емом воздухе наличия алкоголя; определение наличия психоактивных веществ в моче; выявление уровня психоактивных веществ в моче; определение уровня психо активных веществ в крови [2].
В качестве предварительных испытаний чаще всего применяют иммунохроматографический анализ (ИХА). Несмотря на явные преимущества, такие как экономич ность, простота и экспрессность применения, у этого ме тода есть и недостатки: результаты исследования можно фальсифицировать с помощью добавок к моче, которые будут мешать проведению иммунной реакции (напри мер, жидкое мыло). Кроме того, в 10—15% случаев суще ствует вероятность появления ложноположительных ре зультатов анализа, которые могут являться результатом кроссреакций между аналитами [2]. Они возникают при наличии в моче освидетельствуемого лекарственных препаратов (ЛП) или их метаболитов, не относящихся к наркотическим и психотропным, но имеющим в сво ей структуре характерный фрагмент, который и вступа ет во взаимодействие с антителом тестполоски [3—5].
Цель исследования — изучить возможность возник новения перекрестных реакций для ряда лекарственных средств (мебеверина, фенибута, тропикамида, рамипри ла, метопролола, фенилэфрина, сертралина, хлоропира мина и дифенгидрамина) при проведении предваритель ного этапа лабораторной диагностики на психоактивные вещества иммунохроматографическим методом и пред ложить возможный алгоритм решения данной проблемы.
Материал и методы
В качестве источников информации использовали Ин тернетресурс (Google Scholar, PubMed, ScienceDirect, Else vier) и библиотечные базы данных (eLibrary, Scopus, Web of Science). Основными методами исследования являлись обзор и анализ данных литературы по тематике исследова ния. Кроме того, был проведен эксперимент для выявления ЛП, вызывающих ложноположительные результаты пред варительного ИХА. В работе были использованы следую щие ЛП: таблетки — фенибут («Вертекс»), дифенгидрами на гидрохлорид («Дальхимфарм»), ибупрофен («Белмедпре параты»), рамиприл («Акрихин»), метопролол («Вертекс»), эналаприл (Hexal), пантопразол («Акрихин»), сертралин (Pfizer); капсулы — мебеверин («Верофарм»); растворы — тропикамид (Rompharma) и фенилэфрина гидрохлорид («Солофарм»).
Проводили исследования с водными раствора ми следующих ЛП: селегилин — 1,0 мг/мл, тропика мид — 10,0 мг/мл, фенилэфрин — 2,0 мг/мл, метопро лол — 7,0 мг/мл, фенибут — 50,0 мг/мл, мебеверин — 27,0 мг/мл, рамиприл — 1,0 мг/мл, пантопразол — 3,0 мг/ мл, ибупрофен — 54,0 мг/мл, эналаприл — 3,0 мг/мл, ди фенгидрамина гидрохлорид — 10 мг/мл, сертралин — 15 мг/мл. Для приготовления растворов брали точную навеску лекарственного препарата (порошок растер тых таблеток, содержимое капсул и раствора), помеща ли в мерную колбу на 100 мл с притертой пробкой вто рого класса точности (ГОСТ 1770—74) и доводили водой до метки. С целью получения образцов биологической жидкости (мочи) полученные растворы вводили пер орально или внутривенно (растворы фенилэфрина и тро пикамида) в организм лабораторных животных (морских свинок и крыс) в течение 5 сут в дозировке, соответству ющей суточной дозе для человека с пересчетом на мас су животного: для селегилина — 10 мг, тропикамида — 150 мг, фенилэфрина — 25 мг, метопролола — 100 мг, фе нибута — 750 мг, мебеверина — 400 мг, рамиприла — 5 мг, пантопразола — 40 мг, ибупрофена — 800 мг, эналапри ла — 40 мг, дифенгидрамина гидрохлорида — 150 мг, сер тралина — 200 мг. Затем собирали суточную мочу.
Для исследования применяли тестполоски разных производителей под следующими торговыми названиями: «Будьте уверены», NarcoCHEC, «ФАКТОР МЕД» (табл. 1). Тестполоски для ИХА помещали парал лельно в мочу и водный раствор соответствующего ЛП на 30 с, затем через 5—10 мин в соответствии с инструкци ей производителя фиксировали полученные результаты. Из данных табл. 1 видно, что все выбранные на ос новании изученных литературных источников ЛП пока зали в эксперименте как минимум один положительный результат, причем и в водном растворе, и в биологической жидкости (моче). Следовательно, кроссреакции проявлялись как на нативные молекулы ЛП, так и на их метаболиты, что совпадает с данными литературы [4, 5].
Таблица 1. Результаты иммунохромотографического исследования
| Тест-полоска | Лекарственный препарат, дающий кросс-реакции | водный раствор | моча |
|---|---|---|---|
| Амфетамин (NarcoCHEC, «ФАКТОР-МЕД») | Селегилин, тропикамид, фенилэфрин, метопролол | Селегилин, тропикамид, фенилэфрин, метопролол |
Селегилин, тропикамид, фенилэфрин, метопролол, рамиприл |
| Метаметамин (NarcoCHEC, «ФАКТОР-МЕД») | Фенибут, селегилин, мебеверин, метопролол, рамиприл, фенилэфрин | Фенибут, селегилин, мебеверин, метопролол, рамиприл, фенилэфрин |
Фенибут, селегилин, мебеверин, метопролол, рамиприл |
| Тетрагидроканнабинол («Будьте уверены», «ФАКТОР-МЕД») | Пантопразол, ибупрофен, эналаприл, рамиприл | Пантопразол, ибупрофен, эналаприл, рамиприл | Пантопразол, ибупрофен, эналаприл |
| Фенциклидин («Будьте уверены», «ФАКТОР-МЕД») | Ибупрофен, дифенгидрамина гидрохлорид | Ибупрофен, дифенгидрамина гидрохлорид |
Ибупрофен, дифенгидрамина гидрохлорид |
| Метадон («Будьте уверены», «ФАКТОР-МЕД») | Дифенгидрамина гидрохлорид | Дифенгидрамина гидрохлорид |
Дифенгидрамина гидрохлорид |
| Спайс («ФАКТОР-МЕД») | Сертралин | Сертралин | Сертралин |
Результаты и обсуждение
В настоящее время в литературе имеются данные о ЛП, которые могут вызывать перекрестные реакции и ложноположительные результаты исследований на наличие в моче психоактивных веществ (табл. 2).
Наиболее часто ложноположительные результаты ИХА вызывали такие препараты, как мебеверин, фени бут, фенилэфрин, тропикамид, рамиприл, метопролол, дифенгидрамина гидрохлорид, сертралин и хлоропира мин, что вполне закономерно и объяснимо, исходя из све дений об особенностях метаболизма этих ЛП.
Таблица 2. Кроссреакции лекарственных препаратов при проведении лабораторных исследований на наличие психоактивных веществ [4, 5]
| Тестполоска для выявления |
Ложный положительный результат тестирования при приеме лекарственного препарата |
|---|---|
| Опиаты (морфин) | Левофлоксацин, ломефлоксацин, карбамазепин, дифенгидрамин, верапамил |
| Каннабиноиды (ТНС) | Эфавиренз, абакавир, кетоконазол, кетопрофен, ибупрофен, напроксен, каннабидиол (CRD), пантопразол |
| Амфетамин | Фенибут, тропикамид, рамиприл, фенилэфрин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, флуоксетин, метилдопа, тамсулозин, амантадин, бупропион, хлорпромазин |
| Метамфетамин | Амиксин, мебеверин, ранитидин, эзомепразол, орнидазол, итоприд, фенибут, тропикамид, рамиприл |
| Метадон | Хлоропирамин (супрастин), дифенгидрамин, трамадол |
| Кокаин | Прокаин |
| Бензодиазепины | Хлоропирамин (супрастин), сертралин, оксапрозин |
| МДМА (Экстази) | Мебеверин, фенспирид, толперизон |
| Фенциклидин (РСР) | Ламотриджин, трамадол, декстрометорфан, дифенгидрамин, ибупрофен, имипрамин, кетамин, тиоридазин |
| MDPV (катиноны, aPVP, др. «соли») | Амитриптилин, тербинафин |
| Барбитураты | Не выявлено |
| Трициклические антидепрессанты | Не выявлено |
| Синтетические каннабиноиды | Возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты |
Мебеверин (дюспаталин) — спазмолитическое сред ство, применяемое при лечении синдрома раздраженно го кишечника. ЛП является сложным эфиром вератро вой (3,4диметоксибензойной) кислоты и мебевериново го спирта. Выводится преимущественно с мочой, а также частично в виде деметилмебевериновой кислоты (рис. 1). По данным ряда литературных источников [5—7], мебеверин вызывает ложноположительные результаты иммунохроматографического исследования на амфета мины, что может быть обусловлено обнаружением в этих пробах параметоксиамфетамина, метоксиэтиламфе тамина и гидроксиэтиламфетамина, также являющих ся метаболитами мебеверина (рис. 2). Для получения однозначного ответа на вопрос, было ли медикаментоз ное применение мебеверина или имеется факт примене ния психоактивного вещества из группы амфетамина, необходимо провести исследование на специфический метаболит мебеверина, вератровую кислоту (обнаружи вается в моче более чем через 44 ч после приема) или про вести исследование волос, в которых преимущественно обнаруживаются нативные молекулы веществ.
Фенибут — производное фенилэтиламина, в его метаболизме выделяют две фазы: в I фазе происходит окислительное дезаминирование, Nдеметилирование, ги дроксилирование ароматического кольца, деалкилирование у азота боковой цепи; во II фазе гидроксилированные метаболиты образуют конъюгаты с аминокислотой гли цином, серной и глюкуроновой кислотами [8]. Одним из метаболитов аминофенилмасляной кислоты является метамфетамин, вследствие чего проявляется ложно положительный результат при анализе на амфетамины и метамфетамин.
Фенилэфрин — симпатомиметический амин прямо го действия, обладающий сильным сосудосуживающим действием, широко применяется для симптоматической терапии гриппа и острых респираторных вирусных забо леваний в составе комбинированных противопростуд ных препаратов и реализуется в аптеках без ограниче ний. Фенилэфрина гидрохлорид подвергается первич ному метаболизму путем Nдеметилированием и затем окислительному дезаминированию моноаминоокси дазами в кишечнике и печени. Выделяют четыре ос новных метаболита: 3гидроксиминдальная кислота; 3гидроксифенилгликоль; сульфатный и глюкурони рованный конъюгат фенилэфрина [9]. После внутри венной инъекции фенилэфрина преобладающим путем метаболизма является дезаминирование, тогда как после перорального введения — конъюгация с сульфата ми. Таким образом, при исследовании мочи с использо ванием тестполосок на производные фенилалкилами на (амфетамина, метамфетамина) возможно появление положительного результата за счет нативной молекулы фенилэфрина и его норметаболита.
Рис. 1. Схема метаболизма мебеверина [6].
Тропикамид — синтетический антагонист муска риновых веществ, действие которого сходно с действи ем атропина, обладает антихолинергическим свой ством. Однако за последние несколько лет существен но возросло количество случаев немедикаментозного применения тропикамида наркозависимыми лицами, злоупотребляющими препаратами опийной группы, в целях диссимуляции состояния опийного опьяне ния [9]. В связи с тем, что основной способ приме нения тропикамида местный, метаболизм этого ЛП до конца не изучен. В соответствии с данными литера туры, его основными метаболитами являются: Nэтил N(пиридин4илметил)фенилацетамид, Nэтил 2 фенилN(пиридин4и лмети л)пропенами д и Nэтил3ацетокси2фенилN(пиридин4илметил) пропанамид [9—11]. Результаты настоящего эксперимента (см. табл. 1) совпадают с данными литературы (табл. 2): нативная молекула тропикамида, как и его метаболиты, да еткроссреакцию при исследовании мочи тестполосками на производные амфетамина.
Рамиприл — ((2S,3aS,6aS)1[(2S)2{[(2S)1этокси1оксо4фенилбутан2ил]амино}пропаноил] октагидроциклопента[b]пиррол2карбоновая кислота) применяется при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при диабетической и недиабетической нефропатии, а также для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечной смертности у людей. В процессе метаболизма рамиприла об разуется его активный метаболит — рамиприлат, который является длительно действующим ингибитором ангиотен зинпревращающего фермента. Кроме того, в процессе ме таболизма рамиприла образуется не обладающий фармако логической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рами прилат также глюкуронируется и метаболизируется до дике топиперазиновой кислоты [12]. Как в нативной молекуле, так и в основных метаболитах присутствует фенилбутан2 иламинопропаноил — фрагмент молекулы, который мо жет приводить к перекрестным реакциям при исследова нии мочи тестполосками на производные амфетамина.
Метопролол — ЛП, относящийся к βадреноблокаторам, блокирует преимущественно β1адренорецепторы сердца и не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Мето пролол подвергается окислительному метаболизму в печени с образованием следующих основных метаболитов: два неактивных метаболита 4(2гидрокси3изопропил аминопропокси)фенилацетиловая кислота и 2гидрокси 3[4(2метоксиэтил)фенокси]пропионовая кислота, а также два активных метаболита — αгидроксиметопролол и Одезметилметопролол. Около 5% от принятой дозы ЛП выводится с мочой в неизмененном виде. Средний период полувыведения метопролола из плазмы крови составля ет около 3—5 ч [13]. Наличие в молекуле нативного мето пролола и в молекулах основных метаболитов изопропил аминопропоксифрагмента приводит к возникновению кроссреакции при исследовании мочи на производные амфетамина.
Дифенгидрамина гидрохлорид относится к гистамино блокаторам первого поколения и применяется при лече нии поллинозов, вазомоторных ринитов и других видов аллергических реакций. Основное количество метабо литов (до 45—50%) связано в конъюгаты с глюкуроно вой кислотой и аминокислотами. В свободном состоя нии можно обнаружить 10—20% дифенгидраминуксус ной кислоты, 7—13% Nоксида дифенгидрамина, 8—13% дезметилированных продуктов и 1—2% дифенилмета нола (бензгидрола). Экскретируется в свободном состо янии около 2—8% дифенгидрамина. В ряде работ рас сматривается также определение дезаминированного дифенгидрамина и продукта окисления по фенольному кольцу (1(4гидроксифенил)фенилметоксиуксусная кислота) [12—17]. Результаты эксперимента в сравне нии с данными литературы подтвердили наличие пере крестной реакции дифенгирамина (нативная молекула и метаболиты) при исследовании мочи тестполосками на фенциклидин.
Сертралин относится к группе антидепрессантов и по тенцирует серотонинергическую активность в ЦНС путем ингибирования обратного нейронального захвата серотонина. Сертралин подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении. Основным начальным путем ме таболизма сертралина является Nдеметилирование. Период полувыведения Nдесметилсертралина из плазмы варьи рует от 62 до 104 ч. Биохимические in vitro и фармакологиче ские in vivo испытания показали, что Nдесметилсертралин значительно менее активен, чем сертралин. И сертра лин, и Nдесметилсертралин подвергаются окислитель ному дезаминированию и последующему восстановле нию, гидроксилированию и конъюгации с глюкуронидом (рис. 3) [18]. В изученных публикациях не было найдено со общений о перекрестных иммунных реакциях сертралина с какими-либо группами психоактивных веществ. Однако результаты настоящего исследования показали, что про дукты метаболизма этого ЛП способны давать положитель ную реакцию с тестполосками на курительные смеси ти па «Спайс» (см. табл. 1).
Рис. 2. Массспектры некоторых метаболитов мебеверина [5].
Таким образом, проведение лабораторной диагностики только биологических жидкостей (моча и кровь) не исключает получения ложноположительных результатов. Лица с наркотической зависимостью могут маскировать применение запрещенных веществ эпизодическим употреблени ем лекарственных средств перед проведением процедуры лабораторной диагностики и осмотра врачомнаркологом. В ранее опубликованных работах [19—22] было пока зано, что проведение исследования волос с целью выявления факта употребления психоактивных веществ позволит повысить достоверность аналитической диагностики и снизить вероятность получения ложноположительных результатов анализа.
Важным аспектом в исследовании биологических объектов на наличие в них токсических веществ является этап изолирования токсикантов. Применение методик кислотного и щелочного гидролиза в значительной степени может приводить к потерям целевого токсиканта, а использование методики прямой экстракции метанолом или настаивания на ультразвуковой бане — к получению экстракта со зна чительным матричным эффектом [16, 20, 23—26]. Имен но поэтому для определения основных групп наркотиче ских, психотропных и лекарственных веществ нами была предложена методика мягкого ферментативного гидроли за как этапа пробоподготовки для проведения дальнейшего исследования методами газовой или высокоэффективной жидкостной хроматографии с массспектрометрическим детектированием. В настоящее время разработана и вали дирована методика гидролиза протеазами (химопсин, химо трипсин и папаин), а также методика гидролиза ферментом из группы гиалуронидаз (βглюкуронизада, лидаза) [16, 20, 22, 25, 26]. В результате проведенного исследования уста новлено, что использование гидролиза протеазами трип сином, химопсином, химотрипсином, папаином и гиалу ронидазой для разрушения комплекса токсикантбелок волос позволяет повысить степень экстракции аналита в 2,5—3 раза. В результате пробоподготовки волос мето дом ферментативного гидролиза были получены результаты количественного определения целевого аналита, удов летворяющие требованиям к биоаналитическим методи кам: при оценке сходимости относительное стандартное отклонение (RSD,%) не превышало 12,2%, а RSD внутри лабораторной воспроизводимости — 10,1%, что доказывает получение достоверных результатов анализа [16, 20, 26, 27].
Рис. 3. Схема начального пути метаболизма сертралина [18].
Было установлено, что содержание токсиканта в ткани волос существенно зависит от введенной дозы, физи кохимических свойств (кислотноосновных и гидро фильнолипофильных), периода полувыведения из орга низма и активности метаболизма. На примере модельных лекарственных веществ с широким спектром физикохи мических свойств было показано, что они накапливают ся в волосах в нативной форме. Амфотерные, высокоги дрофильные токсиканты или их метаболиты накаплива ются в ткани волос в существенно меньших количествах, чем вещества более липофильные, имеющие ярко выра женные кислотноосновные свойства [28—30].
Заключение
Анализ данных литературы показал наличие серьез ной проблемы возникновения перекрестных реакций при проведении предварительного этапа диагностики наличия в моче психоактивных веществ иммунохро матографическим методом. В связи с этим необходимо объединение данных литературы и создание базы лекар ственных средств, которые могут дать аналогичный ана литический сигнал при их медикаментозном применении и обусловить тем самым получение ложноположительно го результата химикотоксикологического анализа. Ис пользование дополнительно в качестве обязательного биологического объекта волос позволит исключить не достоверные результаты и избежать юридических ошибок. В качестве метода пробоподготовки волос, удовлет воряющей требованиям к биоаналитическим методикам, предлагается использовать ферментативный гидролиз.
ЛИТЕРАТУРА
1. Постановление Правительства РФ от 18.05.11 №394 «Об утверждении перечня отдельных видов профессиональной деятельности и деятель ности, связанной с источником повышенной опасности, на занятие которыми устанавливаются ограничения для больных наркоманией». Ссылка активна на 15.10.21.Postanovleniye Pravitelstva RF ot 18.05.11 No. 394 «Ob utverzhdenii perech nya otdelnykh vidov professionalnoy deyatelnosti i deyatelnosti, svyazan noy s istochnikom povyshennoy opasnosti, na zanyatiye kotorymi ustanav livayutsya ogranicheniya dlya bolnykh narkomaniyey». Accessed October 15, 2021. (In Russ.). https://base.garant.ru/12185978/2. Приказ Минздрава России от 18.12.15 №933н (ред. от 25.03.19) «О по рядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)». Ссылка активна на 05.09.21.Prikaz Minzdrava Rossii ot 18.12.15 No. 933n (red. ot 25.03.19) «O poryad ke provedeniya meditsinskogo osvidetelstvovaniya na sostoyaniye opyaneni ya (alkogolnogo, narkoticheskogo ili inogo toksicheskogo)». Accessed Sep tember 05, 2021. (In Russ.). https://www. consultant.ru/document/cons_doc_LAW_195274
3. Назаренко Г.Г. Иммунная хроматография как предварительный ме тод химикотоксикологического анализа. Анализ ложноположитель ных результатов. Избранные вопросы судебномедицинской экспертизы. 2017;16:5660. Nazarenko GG. Immune chromatography as a preliminary method for chemicaltoxicological analysis. Analysis of false positives. Izbrannyye vo prosy sudebnomeditsinskoy ekspertizy. 2017;16:5660. (In Russ.).
4. Сорокина Ю.А., Солдатова А.Н., Занозин А.В., Ловцова Л.В. Влия ние лекарственных средств на результаты лабораторных исследова ний на наркотические и психотропные вещества. Международный на учноисследовательский журнал. 2019;12(90):210214. Sorokina YuA, Soldatova AN, Zanozin AV, Lovtsova LV. The influence of drugs on the results of laboratory tests for narcotic and psychotropic sub stances. Mezhdunarodny nauchnoissledovatel’skiy zhurnal. 2019;12(90):210214. (In Russ.). https://doi.org/10.23670/IRJ.2019.90.12.045
5. Saitman A, Park HD, Fitzgerald RL. Falsepositive interferences of common urine drug screen immunoassays: a revie. J Anal Toxicol. 2014;38(7):387396. https://doi.org/10.1093/jat/bku075
6. Kraemer T, Wennig R, Maurer HH. The antispasmodic drug mebeverine leads to positive amphetamine results by fluorescence polarization immu noassay (FPIA) — studies on the toxicological analysis of urine by FPIA and GCMS. J Anal Toxicol. 2001;25(5):333338.
7. Elliott S, Burgess V. Investigative implications of the instability and metab olism of mebeverine. J Anal Toxicol. 2006;30(2):9197. https://doi.org/10.1093/jat/30.2.91
8. Смирнова Л.А., Перфилова В.Н., Тюренков И.Н., Рябухова А.Ф., Суч ков Е.А. Фармакокинетические особенности лекарственных средств, производных гаммааминомасляной кислоты, фенибута и цитрокар да. Волгоградский научномедицинский журнал. 2013;4:2325. Smirnova LA, Perfilova VN, Tyurenkov IN, Ryabukhova AF, Suchkov EA. Pharmacokinetic features of drugs, derivatives of gammaaminobutyric ac id, phenibut and citrocard. Volgogradskiy nauchnomeditsinskiy zhurnal. 2013;4:2325. (In Russ.).
9. Патент №2681312 C2 Российская Федерация, МПК A61K 9/14, A61K 9/52, A61K 9/58. Частицы фенилэфрина с покрытием и их примене ние в фармацевтических составах: №2015144045: заявл. 28.02.2014: опубл. 06.03.2019/Д.Я. Ли, В. Чэнь, Р. Шэнь; заявитель ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН КОНСЬЮМЕР ИНК. Patent No. 2681312 C2 Rossiyskaya Federatsiya, MPK A61K 9/14, A61K 9/52, A61K 9/58. Chastitsy fenilefrina s pokrytiyem i ikh primeneniye v farmatsevticheskikh sostavakh: No. 2015144045: zayavl. 28.02.2014: opubl. 06.03.2019/D.Ya. Li, V. Chen, R. Shen; zayavitel DZHONSON END DZHONSON KONSYUMER INK. (In Russ.). https://www.fips.ru/registersdocview/fips_servlet?DB=RUPAT&DocN =umber=2681312&TypeFile=html
10. Стрелова О.Ю., Слустовкая Ю.В., Гребенюк А.Н. Лабораторная диа гностика немедикаментозного применения тропикамида. Разработ ка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(41):188196. Strelova OYu, Slustovskaya YuV, Grebenyuk AN. Laboratory diagnosis of the Tropicamide nondrug consumption. Razrabotka i registratsiya lekarst vennykh sredstv. 2021;10(4):188196. (In Russ.). https://doi.org/10.33380/230520662021104(1)188196
11. Шорманов В.К., Правдюк М.Ф. Доказательство отравления тропи камидом, введенным в желудок теплокровных, на основе обнару жения в органах и крови исходного токсического агента и близких по структуре соединений. Курский научнопрактический вестник «Че ловек и его здоровье». 2015;2(96):101. Shormanov VK, Pravdyuk MF. Evidence of poisoning with tropicamide in troduced into the stomach of warmblooded animals, based on the detec tion of the initial toxic agent and structurally similar compounds in the organs and blood. Kurskiy nauchnoprakticheskiy vestnik «CHelovek i yego zdorovye». 2015;2(96):101. (In Russ.).
12. Warner GT, Perry CM. Ramipril. Drugs. 2002;62:13811405. https://doi.org/10.2165/0000349520026209000016
13. Moffat AC, Osselton MD, Widdop B, Watts J. Clarke’s analysis of drug and poisons. 4th edition. London: The Pharmaceutical press; 2011.
14. Регистр лекарственных средств России. Справочник по лекарствен ным препаратам и их производителям. Вебсайт. Registr lekarstvennykh sredstv Rossii. Spravochnik po lekarstvennym pre paratam i ikh proizvoditelyam. Website. (In Russ.). https://www.rlsnet.ru
15. Григорьев А.М., Машкова И.В., Рудакова Л.В. Определение метаболи тов димедрола методами ГХ—МС и ВЭЖХ в моче. Сорбционные и хро матографические процессы. 2008;1(8):134140. Grigoriev IV, Mashkova LV, Rudakova LV. Determination of diphenhydr amine metabolism in urine by GCMS and HPLC. Sorbtsionniye i chromato graphicheskie protsessy. 2008;1(8):134140. (In Russ.).
16. Слустовская Ю.В., Кашеутова В.С., Стрелова О.Ю. Разработка мето дики ферментативного гидролиза для изолирования димедрола из об разцов волос. Фармация. 2017;66(3):1216. Slustovskaya YuV, Kasheutova VS, Strelova OYu. Development of enzymatic hydrolysis techniques for diphenhydramine removal from hair samples. Phar matsiya. 2017;66(3):1216. (In Russ.).
17. Baldacci A, Prost F, Thormann W. Identification of diphenhydramine me tabolites in human urine by capillary electrophoresision trapmass spec trometry. Electrophoresis. 2004;25(1011):16071614. https://doi.org/10.1002/elps.200305829
18. Wang JS, Zhu HJ, Gibson BB, Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL. Sertraline and its metabolite desmethylsertraline, but not bupropion or its three major metabolites, have high affinity for Pglycoprotein. Biol Pharm Bull. 2008;31(2):231234. https://doi.org/10.1248/bpb.31.231
19. Eap CB, Bouchoux G, Amey M, Cochard N, Savary L, Baumann P. Simul taneous determination of human plasma levels of citalopram, paroxetine, ser traline, and their metabolites by gas chromatographymass spectrometry. J Chromatogr Sci. 1998;36(7):365371.
20. Крысько М.В., Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю., Куклин В.Н. Ме тодологический подход к исследованию волос как объектов химико токсикологического анализа. М.: КНОРУС; 2019. Krysko MV, Slustovskaya YuV, Strelova OYu, Kuklin VN. Metodologiches kiy podkhod k issledovaniyu volos kak obyektov khimikotoksikologichesk ogo analiza. M.: KNORUS; 2019. (In Russ.).
21. Слустовская Ю.В., Крысько М.В., Стрелова О.Ю., Куклин В.Н. Ис следование волос с целью диагностики употребления психоактив ных веществ. Вестник Российской Военномедицинской академии. 2019;1(65):120126. Slustovskaya YuV, Krysko MV, Strelova OYu, Kuklin VN. Examination of hair for the purpose of diagnosing substance use. Vestnik Rossiyskoy Voyenno meditsinskoy akademii. 2019;1(65):120126. (In Russ.).
22. Крысько М.В., Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю., Куклин В.Н. Опре деление срока давности приема лекарственных веществ по волосам для диагностики интоксикации. Фармация. 2020;69(5):4350. Krysko MV, Slustovskaya YuV, Strelova OYu, Kuklin VN. Determination of the statute of limitations for taking drugs on the hair for the diagnosis of in toxication. Farmatsiya 2020;69(5):4350. (In Russ.). https://doi.org/10.29296/2541921820200507
23. Симонов Е.А., Изотов Б.Н., Фесенко А.В. Наркотики: методы анали за на коже, в ее придатках и выделениях. М.: Анахарсис; 2000. Simonov EA, Izotov BN, Fesenko AV. Narkotiki: metody analiza na kozhe, v yeye pridatkakh i vydeleniyakh. M.: Anakharsis; 2000. (In Russ.).
24. Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю. Волосы как объект химикотокси кологического анализа. Токсикологический вестник. 2015;5:1320. Slustovskaia YuV, Strelova OYu. Hair as object of chemical and toxicological analysis. Toksikologicheskiy vestnik. 2015;5:1320. (In Russ.).
25. Слустовская Ю.В., Крысько М.В., Стрелова О.Ю. Разработка методи ки ферментативного гидролиза для изолирования токсичных веществ из образцов волос. Судебномедицинская экспертиза. 2017;60(2):3640. Slustovskaya YuV, Krysko MV, Strelova OYu. The development of the meth od for enzymatic hydrolysis for the extraction of toxic substances from the hair samples. Sudebnomeditsinskaya ekspertiza. 2017;60(2):3640. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/sudmed20176023640
26. Крысько М.В., Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю., Куклин В.Н. Апро бация методики ферментативного гидролиза на природно и искус ственно окрашенных волосах для изолирования лекарственных ве ществ. Научные Ведомости (НИУ БелГУ). Серия Медицина. Фармация. 2018;41:4:659671. Krysko MV, Slustovskaya YuV, Strelova OYu, Kuklin VN. Approbation of the technique of enzymatic hydrolysis on naturally and artificially dyed hair for the isolation of medicinal substances. Nauchnyye Vedomosti (NIU BelGU). Seriya Meditsina. Farmatsiya. 2018;41:4:659671. (In Russ.). https://doi.org/10.18413/207547282018414659671
27. Уваров Н.Е., Еременко Н.Н., Раменская Г.В., Горячев Д.В., Смиро нов В.В. Современные регуляторные требования FDA к валидации биоаналитических методик в сравнении с требованиями ЕАЭС. Хи микофармацевтический журнал. 2019;8(53):4552. Uvarov NE, Eremenko NN, Ramenskaya GV, Goryachev DV, Smironov VV. Modern FDA regulatory requirements for the validation of bioanalytical meth ods in comparison with the requirements of the EAEU. Khimikofarmat sevticheskiy zhurnal. 2019;8(53):4552. (In Russ.). https://doi.org/10.30906/0023113420195384552
28. Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю., Куклин В.Н. Разработка и вали дация методики ферментативного гидролиза для изолирования ток сических веществ из неокрашенных волос. Судебномедицинская экс пертиза. 2019;62(1):2430. Slustovskaya YuV, Strelova OYu, Kuklin VN. The development and vali dation of the methods for enzymatic hydrolysis for the extraction of toxic compounds from the uncoloured hairs. Sudebnomeditsinskaya ekspertiza. 2019;62(1):2430. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/sudmed20196201124
29. Pötsch L, Skopp G, Moeller MR. Biochemical approach on the concerva tion of drug molecules during hair fiber formation. Forensic Science Interna tional. 1997;84(13):2535.
30. Слустовская Ю.В. Изолирование лекарственных средств из волос с при менением протеолитических ферментов для химикотоксикологических исследований: Дис. канд. фарм. наук. СПб. 2018. Slustovskaya YuV. Izolirovaniye lekarstvennykh sredstv iz volos s primeneniy em proteoliticheskikh fermentov dlya khimikotoksikologicheskikh issledovaniy: Dis. ... kand. farm. nauk. SPb. 2018. (In Russ.).
